何川
1Nature:m6A通过YTHDF 1促（cù）进海马（mǎ）依赖性学（xué）习和记忆
N6-甲基（jī）腺苷(m6A)是哺（bǔ）乳（rǔ）动物（wù）信使RNA上最普（pǔ）遍的内部RNA修饰，通过m6A特异性结合蛋白（bái）调控（kòng）修（xiū）饰转录的目的和功能。在神经（jīng）系（xì）统中（zhōng），m6A数量丰（fēng）富，功能多样。在之前的研究中人们得知，m6A标记不同生理过程中协调降解（jiě）的mRNAs组，但是，在（zài）体内m 6A和mRNA翻（fān）译的相关（guān）性仍然是未知的（de）。
本文中，研究人员发现，通过结（jié）合蛋白YTHDF 1，m6A促进成（chéng）年小鼠海马体（tǐ）神经（jīng）元（yuán）刺（cì）激反应的转录的蛋白翻译，从而促进学习（xí）和（hé）记忆。敲除Ythdf 1基因的小鼠显示学习和记忆（yì）缺陷以及海马突触（chù）传（chuán）递（dì）受损（sǔn）。YTHDF 1在成年Ythdf 1-敲除小鼠（shǔ）海马体中的（de）再表达，可以修复（fù）行为和突触缺陷，而（ér）海马体上特异性（xìng）精确敲除Ythdf 1或METTL 3（其编码了m6A甲基（jī）转移酶复合物中的催化组（zǔ）分）则重现为海马体缺乏症。海马体上mRNAs的YTHDF 1结合位点和m6A 结合（hé）位（wèi）点确定了关键的神经元基因。新生蛋白标记和海马体（tǐ）神经元系绳报告（gào）试验表明（míng），YTHDF 1以（yǐ）神经元刺激依（yī）赖（lài）的方式促进蛋（dàn）白质合成。总之，YTHDF 1有助（zhù）于翻译m6A-甲基（jī）化神经元mRNAs对神经元刺（cì）激的反应，这一过程有助（zhù）于学习（xí）和（hé）记忆。
高表达YTHDF1(AAV-YTHDF 1)和对照（zhào）(AAV-对照)的AAV结构（gòu）示意（yì）图。
研究证明，YTHDF 1的缺失损（sǔn）害了海马体突触的基（jī）础传递和LTP。YTHDF 1的存在可以加速新（xīn）的蛋白质合成，这（zhè）是突触可塑性（xìng）和记忆形成的长（zhǎng）期变化（huà）所（suǒ）必需（xū）的（de）；Ythdf 1-KO小鼠，刺激依赖（lài）的蛋白质合成减（jiǎn）弱（ruò），导致突触强化（huà）效率较低，达（dá）到记忆形成阈值的可能性较低（dī）。m6A对翻译（yì）的促（cù）进作用可能是通过刺激诱导，如文中（zhōng）对YTHDF 1的作用，这可能代表RNA甲基化（huà）依（yī）赖的翻译（yì）调（diào）节的（de）一个重（chóng）要方面。
原文链接（jiē）：
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0666-1
2Cell Research:A dynamic N6-methyladenosinemethylome regulates intrinsic and acquired resistance to tyrosine kinaseinhibitors
白（bái）血（xuè）病（bìng）是一种侵袭性恶性肿瘤，通（tōng）常（cháng）与激活受体酪氨酸（suān）激酶（RTKs）突变有关，包括BCR / ABL，KIT和FLT3等。许多针对（duì）这些突变的酪氨酸激酶抑制剂（jì）（TKIs）已进入（rù）临床，但迅（xùn）速获得对（duì）TKIs的抵抗是成功（gōng）治疗白血病的主要障（zhàng）碍。最常被引（yǐn）用（yòng）的机制（zhì）是（shì）获得性药物抗性突变，其损害药物结合或绕过（guò）抑制的（de）RTK信号传导。然而，这（zhè）不足以（yǐ）揭示（shì）药物暴露后（hòu）TKI耐药性的出现相（xiàng）对（duì）迅速（sù）的情（qíng）况。在“药物假（jiǎ）期”之（zhī）后，抗性表型是可（kě）逆的。许多具有抗性的患者（zhě）也仅表达天然（rán）激酶（méi）（例如，BCR / ABL）或已经激活平行途径，涉及癌（ái）基因的过（guò）度简化（huà）（例如，BCL-2，BCL-6，AXL和MET）。
事实上，最（zuì）近的研究结果已经将获得性TKI耐药（yào）性（xìng）与（yǔ）肿（zhǒng）瘤内的（de）细胞异质性和表观基因（yīn）组构型的（de）动态变异联系起来。据推测，异质性肿瘤细胞（bāo）群中不同的表观遗传模式可以在细胞命运决定基因的表达中产（chǎn）生多样性。通过（guò）药物选择可以迅速（sù）发展。然而，TKI抗（kàng）性（xìng）中关键表观遗（yí）传事件（jiàn）的描述远未（wèi）完成。
N6-甲基腺（xiàn）苷（m6A）是哺乳动物mRNA最常见的上（shàng）皮转（zhuǎn）录组（zǔ）修（xiū）饰.14,15,16它由甲基转移酶（méi）复合物（如（rú）METTL3-METTL14）安装，可被去甲基化酶清除（如FTO和（hé）ALKBH5）。虽然任何特定m6A残基的确切作用尚（shàng）不清楚（chǔ），但21个丰（fēng）富的证据（jù）支（zhī）持m6A甲（jiǎ）基化（huà），一般来说（shuō），严格调节mRNA稳（wěn）定（dìng）性，剪接和/或蛋白（bái）质翻译，从而（ér）影响基因表达。一致地，沉默（mò）m6A甲基转移酶（例（lì）如，IME4，METTL3的（de）酵母（mǔ）直向同源物）或FTO的敲低改变m6A丰度（dù），重（chóng）新建模基因（yīn）表达谱和/或转录物的可变剪接模（mó）式。
尽管最近关于角色（sè）的工作m6A在（zài）各（gè）种生物学过程中的（de）作（zuò）用（yòng），m6A甲基（jī）化是否以及如（rú）何调节TKI选择下的细胞命运决定仍然未知（zhī）。我们假设，暴露（lù）于（yú）TKI后，m6A甲（jiǎ）基（jī）化的（de）可逆性质使得携带（dài）m6A位点的一组增（zēng）殖/抗凋（diāo）亡癌基因上调，从而帮助细胞亚群逃避TKI介导的杀伤。为了测试这一点，我（wǒ）们模（mó）拟并表征了不同白血病模型中的（de）TKI抗性（xìng），并直接在白血病细胞的（de）转录组中定位m6A。我们的研究结果表明，内（nèi）在和（hé）诱导（dǎo）型FTO-m6A轴作为表征白血病细胞（bāo）异质（zhì）性的新（xīn）标记，以及白血（xuè）病细胞产生TKI抗性表型的广泛防御（yù）机制。我（wǒ）们的发现确定了针对FTO-m6A轴预防/根除获得性（xìng）TKI耐（nài）药性（xìng）的可（kě）行性。
研究人员的研究（jiū）结果显示在酪氨酸（suān）激酶抑制剂（TKI）治疗期间开发（fā）抗（kàng）性表型取决于白（bái）血病细胞中（zhōng）FTO过表达导（dǎo）致的（de）m6A减少。这种失调的FTO-m6A轴预先存在于幼稚（zhì）细胞群中，这些细胞群具有遗传同（tóng）质性，并且响应TKI处理是可（kě）诱（yòu）导/可（kě）逆（nì）的。具（jù）有mRNAm6A低甲基化和FTO上调的细胞在小鼠（shǔ）中表现出更高的（de）TKI耐受性和更高的生长（zhǎng）速率。通过FTO失活的m6A甲（jiǎ）基化的遗传或药理学恢复使得对TKI敏感的抗性（xìng）细胞。
从机制上讲，FTO依（yī）赖性m6A去甲基化增强了携带m6A的增殖/存活转录物的（de）mRNA稳定性，并随后（hòu）导致蛋白质（zhì）合成（chéng）增加。我们的研究（jiū）结果确定了m6A甲基化在调节（jiē）细胞命运决定中（zhōng）的新功能，并证明动态m6A甲（jiǎ）基化组（zǔ）是可逆TKI耐受状态的额（é）外表观遗传驱（qū）动因（yīn）子，为（wéi）癌（ái）症中（zhōng）的耐药性提供了机制典型（xíng）范例。
3Cell:m6A可以控制哺乳动物的（de）皮质神经元的发生
由Mett13 / Mett14甲基转移酶复合物催化产生的N6-甲基腺（xiàn）苷（m6A）是最普遍的mRNA内部修饰。 m6A是否调节哺乳动物的大（dà）脑发（fā）育是（shì）未知的。在这里，我们显示胚（pēi）胎小鼠（shǔ）脑中Mettl14敲除下，m6A缺失（shī），延长了（le）神经（jīng）胶质细胞的细胞周期，并将皮质神经（jīng）发（fā）生延伸到出生后阶段；通过Mettl3敲除，也得到了类似的（de）现象（xiàng）。胚胎（tāi）小鼠皮层的m6A测序显示，m6A主（zhǔ）要富集（jí）在转录因子，神经（jīng）发生，细胞周（zhōu）期和神经元分（fèn）化的（de）mRNA中，m6A标记促（cù）进其衰老（lǎo）。进一步的分析发现皮质神经（jīng）干细胞中以前未被认可（kě）的转录模式中，m6A信号也调节前脑组织中（zhōng）的（de）人（rén）皮质神经发（fā）生。小鼠与人类皮质神经发生之间的m6A-mRNA全（quán）基因组的比较，揭（jiē）示（shì）了人特异性m6A标记的转录本与（yǔ）脑障碍风险基因相关。
亮点
m 6 A缺失，导（dǎo）致皮质神经（jīng）原（yuán）始（shǐ）细胞（bāo）的细胞周期（qī）延长；
经过（guò）比较（jiào）小鼠及（jí）人类的（de）m 6 A图谱，呈现出保守及独特性（xìng）；
m 6 A促进标记（jì）的神经（jīng）发生相关的（de）转录本被延迟降解；
转（zhuǎn）录（lù）本的提前印记（jì）对于神经元（yuán）的（de）发（fā）生是必需的（de）。
4Molecular Cell :FTO在细胞核和细胞质中（zhōng）介导（dǎo）的差异m6A，m6Am和m1A去甲基化
已（yǐ）经提出（chū）脂肪量和（hé）肥胖相关蛋（dàn）白（bái）（FTO）通过全（quán）基因组关联研究（GWAS）与（yǔ）人（rén）类肥胖相关联。已显示FTO的遗（yí）传（chuán）变异与食物摄（shè）入增加有关，而FTO中的功能（néng）丧失突变导（dǎo）致严（yán）重的（de）生长迟缓和CNS缺（quē）陷。
由于（yú）这些有趣的表型，已经广泛（fàn）致（zhì）力于（yú）鉴定底（dǐ）物和理解FTO的生（shēng）物学功能。FTO被鉴定为第一种RNA去甲基化酶，其在体外和细胞（bāo）中催化mRNA中N6-甲（jiǎ）基腺苷（m6A）甲基（jī）化的逆转。 m6A是哺（bǔ）乳动物mRNA中最丰富的内部修饰（shì）。已知（zhī）m6Am的m6A部分是FTO的体外底物，最（zuì）近的（de）研（yán）究表明m6Am通过阻止DCP2介（jiè）导的脱帽（mào）和microRNA介导的mRNA降解（jiě）来稳定mRNA。然而（ér），FTO去除（chú）m6Am的（de）功能相（xiàng）关性尚未得到充分探索。
在该项研究组中，何川研究组（zǔ）证实FTO可以从纯化的多腺苷酸化RNA中（zhōng）有效地去甲（jiǎ）基化m6A和m6Am。何川研究（jiū）组发（fā）现细胞核和细（xì）胞质中的FTO定位在细（xì）胞（bāo）类型之间变化（huà），并且（qiě）FTO在细胞（bāo）核和细胞质中具（jù）有不同的（de）底（dǐ）物库。何川（chuān）研究组进一步鉴定了FTO的其他（tā）RNA底（dǐ）物，包括（kuò）tRNA中的（de）N1-甲基腺苷（gān）（m1A），U6 RNA中的（de）m6A，以（yǐ）及（jí）小（xiǎo）核RNA（snRNA）中的内部（bù）和帽m6Am。该（gāi）研（yán）究提供了迄今为（wéi）止FTO介（jiè）导的RNA去（qù）甲基化的（de）最全面的景观（guān）。它揭示了（le）由FTO介（jiè）导的（de）核与细胞质（zhì）去甲（jiǎ）基（jī）化所赋予的先（xiān）前未（wèi）被认（rèn）可的空间调节，其对靶RNA发挥不（bú）同（tóng）的作用。
5Nature cell biology:m6A mRNA甲（jiǎ）基化是子宫内膜癌的致癌机制（zhì）
N6-甲基腺（xiàn）苷（m6A）是（shì）人类最普（pǔ）遍的信使RNA修饰形式。这种修改（gǎi）是可逆的，其生物学效应主要是通过（guò）“写入”、“橡皮”和“读取”蛋白来介导的。所谓的“写（xiě）入”复（fù）合物（wù），核心（xīn）部（bù）分为METTL3–METTL14 m6A甲（jiǎ）基转移酶（méi），还（hái）包（bāo）括其（qí）他调控因子亚单元（yuán），作用是催化m6mRNA甲基化。至（zhì）少（shǎo）有两种橡皮擦（cā）酶FTO和ALKBH 5介导了甲基化的逆反应。m6甲基化的转（zhuǎn）录被读取器（qì）蛋白质（zhì）锁识别，该蛋（dàn）白（bái）可以（yǐ）调节mRNA前处理、翻译和退化。在（zài）哺乳（rǔ）动物中，m6A依赖的mRNA调节是（shì）必不可少的。m6A甲基化的缺（quē）陷影响很多的生物过程。特别的是，m6A mRNA甲基化通（tōng）过影响细胞分（fèn）化（huà）过程中mRNA的转（zhuǎn）换而（ér）调（diào）节干细胞的（de）自我更新和分化，并（bìng）在胚（pēi）胎发育过（guò）程（chéng）中对转（zhuǎn）录组的转换起重要作用。与这些作用一致，m6A mRNA甲基化是一种影（yǐng）响多种癌（ái）症（zhèng）发生和（hé）发展（zhǎn）的途径。
m6mRNA甲（jiǎ）基化对干细（xì）胞和癌细（xì）胞生长和（hé）增殖有着（zhe）重要影（yǐng）响（xiǎng）。不（bú）过，m6A甲基化（huà）如何影响（xiǎng）细胞生长，哪些基础途径和机制介导这些变（biàn）化仍（réng）未完全阐明。本（běn）文研究子宫内膜癌中的（de）这个问题，其中测序（xù）研究发（fā）现了m6A甲基转移酶亚基METTL 14的频（pín）繁突变。研究人（rén）员（yuán）发现与对应的正（zhèng）常子宫内（nèi）膜相比，约有70%的子宫内膜肿瘤（liú）细胞中m6A甲基化有减（jiǎn）少的（de）趋（qū）势（shì）。这些减少的m6A甲基（jī）化可能是由METTL 14的突（tū）变或降低METTL 3甲基转移酶的表达。通过METTL 14突变或METTL 3下调，降低m6A mRNA在子（zǐ）宫内膜癌细胞中（zhōng）的（de）水平，可促进体外和活体细胞增殖和致瘤性。子宫（gōng）内膜癌（ái）患（huàn）者（zhě）肿（zhǒng）瘤和细（xì）胞系的m6A -seq特征显示m6A mRNA甲基化可以通过改（gǎi）变影（yǐng）响AKT信号通（tōng）路的关键酶（méi）的表达来促进（jìn）细胞增殖。抑制AKT活化可以逆转m6A甲基（jī）化（huà）减（jiǎn）少引起的增（zēng）殖增（zēng）加。这些结果共同表明了m6A mRNA甲基化为子宫内膜癌的致癌机制，m6A甲基化可以（yǐ）作为AKT信号（hào）调节因子。
正常子（zǐ）宫内膜（左（zuǒ））和子（zǐ）宫（gōng）内膜癌（右（yòu））
这些发现可能适（shì）用于子（zǐ）宫内（nèi）膜（mó）癌以外由AKT信号增（zēng）强所导致的其他癌症。其他类型可（kě）以通过AKT激活的（de）肿瘤可以（yǐ）利（lì）用异常（cháng）的RNA甲基化来（lái）获得生存和生长优势。事（shì）实（shí）上，也有其他研究观察到干细（xì）胞和癌细胞的增殖随着（zhe）m6A甲基化的减少而增加。当这篇（piān）论文被审查时，据报道，m6A甲基化会影响AML中AKT的活性，以及肾细胞癌30T细胞分（fèn）化。虽然本文的结（jié）果表明（míng）m6A甲基化促进子（zǐ）宫内膜（mó）肿瘤发生，其他癌症也与METTL 3高表达和m6A甲基化增加有关，也（yě）可能涉及不同的机（jī）制。然（rán）而，我们的结果表明，通过m6A甲基化（huà）调节AKT的活（huó）性，可能是一种影响（xiǎng）一系（xì）列其他（tā）生物过程的一般生长（zhǎng）控制机制，这将是未来探索的一个新（xīn）方（fāng）向。
6Molecular Cell:Zc3h13调节核RNA m6A甲基化和小鼠胚胎干（gàn）细胞自我更（gèng）新（xīn）
基因表达调控是生命（mìng）活动（dòng）的核心事件之一。RNA化学修饰是基因表达调控的重要手段。RNA m6A修饰广泛存在于病毒、细菌、单细胞生物和酵母等多（duō）个物（wù）种中，是（shì）真核生物mRNA上发生最（zuì）为广泛的内部化学（xué）修饰。
Zc3h13与WTAP，Virilizer和Hakai互作
RNA m6A修饰参与调节mRNA稳定性、剪接（jiē）加工、转运以及翻译等一系列（liè）mRNA加工代谢过程，对mRNA的命运决定（dìng）发挥重要作用。越来越多的科（kē）学证据显示mRNA m6A修饰（shì）在细胞分化、生物个体发育及癌症疾（jí）病发生等一系列生命（mìng）过程（chéng）中具有（yǒu）重要作用，成（chéng）为近年（nián）来表观转（zhuǎn）录组学（xué）的研究热点之一（yī）。
Zc3h13调节mESCs中的（de）mRNA m6A
哺乳动（dòng）物细胞中约25%的（de）mRNA有（yǒu）m6A修（xiū）饰（shì），围绕该修饰的甲基转移酶复合物、去甲基转（zhuǎn）移酶和识别蛋白的研（yán）究较多，但是参（cān）与该修饰（shì）的调控蛋（dàn）白以及（jí）该修饰的位点特异性调控机制依然不完（wán）全清楚。在该论（lùn）文中，研究（jiū）者报道了Zc3h13是一个调（diào）控RNA m6A修饰的新成员。研究发现，在（zài）小鼠胚（pēi）胎（tāi）干细（xì）胞中抑（yì）制Zc3h13表达导致（zhì）mRNA m6A水平显著（zhe）降低，且（qiě）这（zhè）些下降的（de）m6A主要发生在mRNA的（de）3’端非编码区域。
Zc3h13控制WTAP，Virilizer和（hé）Hakai的（de）核定位
此（cǐ）前，有报道显示（shì）Zc3h13存在于（yú）一个（gè）进化上保守（shǒu）的复合物（wù）Zc3h13-WTAP-Virilizer-Hakai之中。研究者在探（tàn）讨Zc3h13对m6A调控的分子机制研究中发现Zc3h13对m6A的调节是通过（guò）控（kòng）制复合物成员WTAP/Virilizer/Hakai的细胞定位而发生作用的。抑制Zc3h13表达导致（zhì）复（fù）合物成员（yuán）WTAP、Virilizer及（jí）Hakai蛋白发生由（yóu）细胞核向细胞质的（de）转移（yí），同时伴（bàn）随甲基转移酶Mettl3和Mettl14蛋白核内组（zǔ）分的减少，从（cóng）而抑制m6A的（de）形成。
Zc3h13丧失损害mESC自我更新
有意（yì）思的是，在细（xì）胞中敲低WTAP、Virilizer和Hakai，Zc3h13的核内定位并不受（shòu）影（yǐng）响，这提示了（le）Zc3h13在该复合物（wù）的（de）细胞定位中（zhōng）具有（yǒu）独特的作（zuò）用；同（tóng）时（shí），也为（wéi）揭示m6A 修饰的特异调控机（jī）制提供了线索。此外，研究者（zhě）还发现敲低Zc3h13会损（sǔn）害小鼠胚胎干细胞的自（zì）我更新潜能并促进细胞的分化，为m6A途径调（diào）节（jiē）小鼠胚胎干细胞的多（duō）潜能性提供了进（jìn）一步的证据和（hé）线索。
文章模型
复旦大学（xué）刁建（jiàn）波副（fù）研究（jiū）员、施扬教（jiāo）授、石雨江教授和芝（zhī）加哥大学何川（chuān）教授为论（lùn）文的共同（tóng）通讯作者。复（fù）旦大（dà）学生物医学研究院博士研究生（shēng）温菁、吕（lǚ）瑞途和（hé）博士后（hòu）马红辉为论（lùn）文的共（gòng）同第一作（zuò）者。
7Cell Research:5-羟甲基胞嘧啶在循环无细胞DNA中的特征是（shì）人（rén）类癌症的诊断生物标志物
DNA修饰如5-甲（jiǎ）基胞嘧啶（5mC）和5-羟甲（jiǎ）基胞嘧啶（5hmC）是已知影响哺乳动物（wù）基因（yīn）表达的（de）表观遗传学标（biāo）记。鉴于它（tā）们在人类基因组中（zhōng）的（de）广泛（fàn）分布特性，与（yǔ）基因（yīn）表达密切（qiē）相（xiàng）关（guān）和（hé）高度的化学稳定性，这些DNA表观遗传标记可以（yǐ）作为癌症（zhèng）诊断的理想生物（wù）标志物。利用高度敏感和选择性的化学标（biāo）记（jì）技（jì）术，何（hé）川等人（rén）在这里收（shōu）集了（le）最（zuì）近诊断患有结直肠癌，胃癌，胰腺癌，肝癌或（huò）甲状腺癌（ái）的患者和（hé）来自90个健康个体（tǐ）的正常组织样（yàng）品，进行对（duì）循环无细胞DNA（cfDNA）5hmC分析（xī）。
去甲基化过程（chéng）
发（fā）现5hmC主要分布在（zài）转录（lù）活性区域，与开放（fàng）的染色质和活性（xìng）组（zǔ）蛋白（bái）修饰相一（yī）致。在cfDNA中（zhōng）鉴（jiàn）定出可靠（kào）的癌症相关的5hmC标签，这是特定癌症类型的特征。基于（yú）5hmC的（de）循环cfDNA生物（wù）标志（zhì）物对结肠直肠癌和胃癌具有高度预（yù）测性，优于常规生物标（biāo）志物，与来自（zì）组织活检（jiǎn）的5hmC生物标志物相当。因（yīn）此，这种新（xīn）的策略（luè）可以导（dǎo）致从血液样本的分析（xī）中发展有效的，微创的癌症诊断（duàn）和预后方法。
癌细胞释放DNA到血液
胞嘧啶甲（jiǎ）基化（形成5-甲基（jī）胞嘧（mì）啶，5mC）是影响（xiǎng）基因表达的公认的表观遗（yí）传学修饰【1,2】。 DNA的5mC重构在哺乳动（dòng）物发育和细胞分（fèn）化以及（jí）癌症发生，进（jìn）展和治疗反（fǎn）应过程中广泛使用【3,4】。哺乳（rǔ）动物基因组（zǔ）中的（de）活性去甲基化是由将5mC修饰氧化（huà）为5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）【5,6】，以及进一步（bù）转化为5-甲酰（xiān）基胞嘧啶（5fC）和（hé）5-羧基胞嘧啶（5caC）的TET家族的双加氧酶（méi）完成【7,8,9】。 “中间”5hmC不仅标志着活跃的去甲基化，而且还是（shì）一个相对（duì）稳定的DNA标记，具有不（bú）同的表观遗传（chuán）角色（sè）【2,10-15】。 5hmC在各种哺（bǔ）乳动物细胞（bāo）和组织中最近的全基因组测序图（tú）谱支持其作为基因表（biǎo）达的标记的作用【16-21】;它在增强子，gene body和启动子富集（jí），5hmC的变（biàn）化（huà）与基因表达（dá）水（shuǐ）平的变化相关【22,23】。
高通量测序
来自循环血液（yè）中不同组织（zhī）的无细胞DNA（cfDNA）的发现对临床具有革命性的（de）潜在应用【24】。基（jī）于液体活检（jiǎn）的生物标志（zhì）物（wù）和（hé）检（jiǎn）测（cè）工（gōng）具（jù）与现有的诊断和预（yù）后方法相比具有显著的优势，包括微创。因（yīn）此，他们具有成本（běn）效益的（de）潜力，可以促（cù）进更高的患（huàn）者依从性和临床便利性，从而实现动态监测【25】。
人类癌（ái）症（zhèng）的cfDNA中，检测5hmC的生物（wù）标（biāo）志物
肿瘤相关的cfDNA体细胞（bāo）突变已经显示与肿（zhǒng）瘤组织共享，尽管低的突变频（pín）率和缺乏来源组（zǔ）织的信息阻碍了检测的敏感性。 5mC和5hmC来（lái）自液（yè）体活组织检查的cfDNA可以作为平行或更（gèng）有价值（zhí）的（de）生物标志物，用于人类疾病的非侵（qīn）入性诊断和预（yù）后，因为它们概括了（le）相关（guān）细胞状态中的基因表达（dá）变（biàn）化。如果（guǒ）可以灵敏地检测这些胞嘧（mì）啶修饰模式，则可以鉴定疾（jí）病（bìng）特异性生物标志物，用于早期（qī）的肿瘤检测，诊（zhěn）断和预（yù）后。
5hmC在癌细胞（bāo）的差异化（huà）富集（jí）
高通量测（cè）序是检测全（quán）基因组胞嘧啶修饰模式（shì）的理想平台。全基因组亚硫酸氢盐测序（xù）或（huò）替代（dài）方法已（yǐ）应用（yòng）于生（shēng）物标志物研（yán）究（jiū）【26-28】。组织和癌症特异（yì）性甲（jiǎ）基（jī）化位（wèi）点在跟踪来自循环血的来源组织中，表现出有希望（wàng）的（de）潜力。然而，5mC主（zhǔ）要作为人类基因组中高背景水平的抑制性标记，并且其用亚硫酸氢盐（yán）处理的测序（xù）一直受到广泛（fàn）的DNA降解。利用羟甲基的存在，选（xuǎn）择性化学标记可应用于使用低水平（píng）的DNA以高灵敏（mǐn）度检（jiǎn）测5hmC。在（zài）这里，何川等研究组建立了5hmC临床诊（zhěn）断技术（shù），用于cfDNA 5hmC分析。显示显示cfDNA的（de）5hmC差异富集，是实体瘤的（de）优秀标记。
胰腺癌5hmC分布状况
癌（ái）症cfDNA的动态（tài）在很大程（chéng）度上还不清（qīng）楚。在简化（huà）的模型情况下，肿瘤组织的（de）gDNA被释放到血浆（jiāng）中（zhōng）并且（qiě）经历降解，达到与来（lái）自正常（cháng）健康组织的背（bèi）景cfDNA类似的平衡。基因座特异性5hmC修饰（shì）似乎是5hmC水平的主（zhǔ）要决定（dìng）因素，具（jù）有组织特异性，然后（hòu）癌症状态增加额外的变化层。这些组织，以及（jí）在较小的程度上肿瘤组织释放（fàng）的（de）DNA中的癌症特（tè）异性（xìng）信号，略微改变背景血浆cfDNA的5hmC修饰谱。从肿瘤组织中释放的cfDNA越多，转移越大，给区分肿瘤来源的生物学和临床变化提供了更大的能力。因（yīn）此（cǐ），整合（hé）来自不同组织类型的gDNA的5hmC概况，以实现对癌症生物标（biāo）志（zhì）物的疾病特异性（xìng）的未来评估，将是至（zhì）关重要的。
胃癌中（zhōng）5hmC分布状（zhuàng）况（kuàng）
此外，实（shí）体瘤由癌干细胞和癌细胞组成，在由白细胞，间充质细（xì）胞和（hé）细胞外基质构成（chéng）的微环境中（zhōng）。肿瘤（liú）进（jìn）展（zhǎn）启动了以缺（quē）氧和血管形成为特征的（de）局部（bù）环（huán）境的（de）变化梯度。在生（shēng）长的肿瘤及其周围的细（xì）胞内，可能存在广泛（fàn）的变异性（xìng），使得某些类（lèi）型的细胞倾向于凋亡并将DNA释放到循环中。
血浆（jiāng）cfDNA中观（guān）察到癌症相（xiàng）关5hmC变（biàn）化的起源
何川等研究（jiū）组预计（jì）在血浆cfDNA中观察到的（de）5hmC的癌症（zhèng）相关变化是（shì）由肿瘤组织内或周（zhōu）围的不（bú）同组细胞贡（gòng）献的。肿瘤相关（guān）组织（zhī）的单细胞或（huò）细（xì）胞类型（xíng）特异（yì）性5hmC分析和使用适当的细胞类型标记物，将揭示这些修饰的细胞特异性的程度和分布，并（bìng）进一步阐（chǎn）明有助于在血浆cfDNA中（zhōng）观察到癌症相关的5hmC变化。这（zhè）是这个学科所要（yào）达到的（de）意图，同时（shí）也是未来（lái）的（de）发展方向。
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